1906 begann er das Studium der physikalischen Chemie und erhielt 1912 an der Universität Breslau seinen Doktorgrad. In demselben Jahr ging er zu Albert Einstein an die Karls-Universität Prag und folgte ihm schließlich 1913 an die Eidgenössische Technische Hochschule nach Zürich. Im folgenden Jahr ging er nach Frankfurt, wo er sich 1915 bei Max Born für physikalische Chemie und theoretische Physik habilitierte. 1921 erhielt Stern einen Ruf für ein Extraordinariat für Experimentalphysik an der Universität Rostock. 1923 folgte ein Ruf für das neugegründete "Institut für physikalische Chemie" an die Universität Hamburg als Ordinarius und Direktor. In Hamburg begann eine enge, die Hamburger Zeit überdauernde Freundschaft mit seinen Kollegen, dem Astronomen Walter Baade, dem Mathematiker Erich Hecke und dem (damals noch angehenden) Physiker Wolfgang Pauli.
Wegen seiner teilweise jüdischen Herkunft emigrierte er 1933 in die USA und nahm 1939 die US-amerikanische Staatsbürgerschaft an [1]. Er blieb bis 1945 Forschungsprofessor der Physik am Carnegie-Institut in Pittsburgh. In Kalifornien setzte er sich im darauf folgenden Jahr zur Ruhe.
Die Stern-Volmer-Gleichung geht auf eine Zusammenarbeit mit Max Volmer am Berliner physikochemischen Institut zurück.
1922 führte er zusammen mit Walther Gerlach den Stern-Gerlach-Versuch zum Nachweis der Richtungsquantelung durch.
Stern erhielt 1943 als „Anerkennung seines Beitrags zur Entwicklung der Molekularstrahl-Methode und für seine Entdeckung des magnetischen Moments des Protons“ den Nobelpreis für Physik.