Honisch studierte in Münster, Wien und Rom Kunstgeschichte. 1960 wurde er mit einer Arbeit über Anton Raphael Mengs (1728–1779) promoviert. Er arbeitete nacheinander in Münster für den Westfälischen Kunstverein und in Stuttgart für den Württembergischen Kunstverein.
Sein nächster Arbeitsbereich war das Folkwang-Museum in Essen. Von dort wurde er nach Berlin berufen als Direktor der Neuen Nationalgalerie West-Berlin im Mies-van-der-Rohe-Bau am heutigen Kulturforum. Nach der Wiedervereinigung war er Direktor der ihrerseits wieder vereinigten Nationalgalerie. Er leitete dieses Museum von 1975 bis 1997. Kurz nach seinem Amtsantritt hat er 1977 den „Verein der Freunde der Nationalgalerie“ wieder ins Leben gerufen.